Dos nuevos estudios han identificado nuevos genes vinculados al autismo y revelan diferencias en las influencias genéticas entre las personas a lo largo del espectro del autismo. Los científicos han empleado datos de la cohorte de investigación SPARK (‘Simons Powering Autism Research’), creada para contribuir a la comprensión de la genética compleja de los trastornos del espectro autista (TEA) y en ella se recogen los datos genéticos de casi 43.000 individuos con autismo.
Por: El Espectador de Caracas con información de Web Consultas
“El autismo es un espectro e incluye personas con autismo profundo que a menudo tienen diferencias cognitivas o epilepsia, así como personas talentosas y excepcionales, a menudo en áreas específicas. Ahora estamos apreciando que las contribuciones genéticas a diferentes fenotipos varían en términos de los genes involucrados, cuándo se activan esos genes durante el desarrollo del cerebro y qué tan comunes son algunas de las variantes genéticas en la población”, ha declarado la Dra. Wendy Chung, investigadora principal de SPARK.
En uno de los estudios publicado en Nature Genetics (‘La integración de variantes heredadas y de novo en 42.607 casos de autismo identifica mutaciones en nuevos genes de efecto moderado’) se analizó el ADN de casi 42.607 personas con autismo, incluidos 35.000 participantes del Estudio de investigación de autismo SPARK, para comprender el espectro completo de la genética del autismo. Esta cohorte de autismo es la mayor estudiada hasta la fecha y permitió que los investigadores identificaran un grupo de nuevos genes de “efecto moderado” que tienden a contribuir al autismo a través de variantes heredadas.
Se sabe que el autismo es hereditario, pero otras investigaciones anteriores han identificado sobre todo genes de autismo con variantes de novo (DNV), que se producen espontáneamente en las células germinales antes de la concepción, es decir, que no se heredan. La mayoría de las variantes genéticas de este tipo relacionadas con el autismo tienen un profundo impacto en el cerebro de los afectados cuando se producen. Sin embargo, solo el 20% de los individuos con autismo tienen este tipo de variante genética.
“Durante muchos años, hemos sabido a partir de estudios con gemelos que debe haber variantes genéticas heredadas que conducen al autismo, pero hasta ahora no hemos podido identificar sistemáticamente genes individuales”, ha dicho la autora principal Pamela Feliciano, directora científica de SPARK. “Ahora hemos identificado un grupo de genes asociados con el autismo, que pueden incluir variantes heredadas, que comienzan a explicar una parte diferente del espectro del autismo”.
Los investigadores estudiaron a 19.843 participantes con autismo, junto con uno de sus padres biológicos, o ambos, y comprobaron que alrededor del 20% de las personas con autismo tienen variantes genéticas de novo que influyen en la función del gen asociado. Se puede atribuir casi el 70% de esta contribución genética a genes conocidos de autismo o trastornos del neurodesarrollo, pero esto significa que, aunque los genes que se sabe que están asociados con el autismo son los responsables de la mayoría de las variantes de novo, hay otros que todavía no han sido identificados.
Estos científicos añadieron después otras 22.764 personas con autismo y 236.000 personas sin autismo de la población general. Identificaron así 60 genes de autismo cuya contribución al autismo se debe sobre todo a variantes raras de pérdida de función heredada (LOF) que son transmitidas por progenitores que no tienen alteraciones cognitivas, ni autismo. Cinco de estos genes no habían sido involucrados previamente en problemas del neurodesarrollo.
Los individuos con autismo que portan variantes heredadas en estos genes de “efecto moderado” tienen menos probabilidades de tener diferencias cognitivas que los individuos con autismo que portan variantes LOF en genes de autismo bien establecidos, como CHD8 y SCN2A.
“La mayoría de los padres que transmitieron estas variantes genéticas en nuestro estudio no tienen diferencias cognitivas, ni autismo, pero sabemos que estos genes están asociados con el autismo porque descubrimos que estas variantes las heredan con mayor frecuencia los niños con autismo. Nuestra hipótesis fue que las personas con autismo que tienen estas variantes genéticas heredadas no tienen tanta probabilidad de sufrir convulsiones ni diferencias cognitivas como las personas con variantes genéticas de novo. Hasta ahora, nuestros datos respaldan firmemente esta hipótesis”, ha afirmado la Dra. Feliciano.
Genes más asociados al autismo que a otras alteraciones neurológicas
El otro estudio, denominado ‘La variación de codificación rara proporciona información sobre la arquitectura genética y el contexto fenotípico del autismo’, y también publicado en Nature Genetics, ha sido realizado por un equipo de científicos apoyados por el Consorcio de Secuenciación del Autismo, la Iniciativa de Investigación sobre el Autismo de la Fundación Simons, la Iniciativa de la Fundación Lundbeck para la Investigación Psiquiátrica Integrativa, el Estudio de Genética y Medio Ambiente del Autismo Basado en la Población y el Centro de Genómica para Enfermedades Comunes del Instituto Tecnológico de Massachusetts (Estados Unidos).
Estos científicos analizaron datos genéticos de 20.627 personas con autismo, con nuevos datos genéticos obtenidos principalmente de SPARK. Desarrollaron nuevas técnicas para descubrir ganancias y pérdidas de ADN, o variantes del número de copias (CNV), a partir de la secuenciación del exoma, y métodos para integrar datos de estas CNV con otras clases de variantes heredadas raras y de novo, e identificaron 72 genes asociados con autismo. La mayor parte de la evidencia provino de variantes de novo, con contribuciones más pequeñas, pero significativas, de variantes raras heredadas.
Posteriormente combinaron los datos de los estudios de autismo con un gran conjunto de datos de 31.000 familias con un hijo al que se le diagnosticó un retraso en el desarrollo u otras afecciones del neurodesarrollo. Se descubrieron 373 genes asociados con estos diversos resultados del desarrollo neurológico y el equipo logró identificar genes más relacionados con el autismo que con otros problemas del desarrollo neurológico, y viceversa. Descubrieron que los genes asociados predominantemente con el retraso en el desarrollo suelen ser importantes en el desarrollo neuronal temprano, mientras que los genes del autismo suelen desempeñar un papel en las neuronas más maduras.
Luego, los investigadores combinaron los datos de los estudios de autismo con un gran conjunto de datos de 31,000 familias en las que al niño se le diagnosticó un retraso en el desarrollo y/u otras afecciones del neurodesarrollo. Estos análisis descubrieron 373 genes asociados con estos diversos resultados del desarrollo neurológico y permitieron al equipo identificar genes más asociados con el autismo que con otras afecciones del desarrollo neurológico y viceversa. Descubrieron que los genes asociados predominantemente con el retraso en el desarrollo tienden a ser importantes en el desarrollo neuronal temprano, mientras que los genes del autismo tienden a desempeñar un papel en las neuronas más maduras.
El autor principal del estudio, Michael Talkowski, director del Centro de Medicina Genómica del Hospital General de Massachusetts y miembro del Instituto Broad, ha declarado: “Estos análisis sugirieron que la mayoría de los genes identificados desempeñan un papel muy temprano en el desarrollo del cerebro, aunque los genes con tasas de mutación más altas en el autismo mostraron un enriquecimiento ligeramente mayor en las neuronas excitatorias más maduras. Hay tantos genes nuevos y conocimientos sobre el neurodesarrollo que se pueden buscar a partir de estos hallazgos, y todos estos descubrimientos solo fueron posibles debido a la accesibilidad de [los] datos ricos que SPARK y otros estudios brindan para el campo”.
Los descubrimientos ayudan a comprender las raíces moleculares del desarrollo cerebral y la neurodiversidad, y proporcionan nuevas vías para desarrollar investigaciones sobre la biología del autismo. “Sabemos que muchos genes, cuando mutan, contribuyen al autismo, y en este estudio sin precedentes pudimos reunir múltiples tipos de mutaciones en una amplia gama de muestras para obtener una idea mucho más rica de los genes y la arquitectura genética involucrada en el autismo y otras condiciones del neurodesarrollo. Esto es significativo porque ahora tenemos más conocimientos sobre la biología de los cambios cerebrales que subyacen al autismo y más objetivos potenciales para el tratamiento”, ha explicado Joseph D. Buxbaum, director del Centro de Investigación y Desarrollo del Autismo en el Hospital Monte Sinaí (Estados Unidos).
Buxbaum añade que utilizar la medicina de precisión para abordar el tratamiento del autismo beneficiaría a los pacientes, ya que las terapias que resultan eficaces para personas que tienen una mutación en un gen pueden no funcionar en aquellas que tienen una mutación en un gen diferente. “Una conclusión fundamental es que el autismo tiene muchas mutaciones genéticas que lo impulsan y, por lo tanto, se justifican las pruebas genéticas, no solo para el beneficio de las familias y las personas en riesgo de sufrir un trastorno del espectro autista, sino también para impulsar el desarrollo de terapias”, destaca Buxbaum.
